Embora ainda existam muitas dúvidas na regularização dos fitoterápicos, a evolução das legislações relacionadas a esta categoria de produto é nítida nos últimos 21 anos, desde a publicação da RDC nº 17/2000, 1ª normativa publicada a partir da criação da ANVISA.
Atualmente, o momento é de discussão sobre as legislações de fitoterápicos, sendo que a revisão de aspectos regulatórios relacionados à produção e o controle de qualidade (IN 04/2014 e partes específicas da RDC nº 26/2014) faz parte da agenda regulatória 2021 – 2023. A discussão para a atualização das normativas em vigor ocorre há alguns anos, contando com a participação das entidades que representam as indústrias farmacêuticas e do órgão regulador. Entretanto, estas discussões se intensificaram neste último trimestre, inclusive com a realização de workshops promovidos por algumas associações e com a participação de profissionais internacionais envolvidos com produtos à base de plantas medicinais.
No Brasil, a estrutura da fitoterapia lembra o medicamento sintético quando o foco é no marcador. Porém, ao focar no marcador, mudamos o conceito global do fitoterápico, cujo foco é o extrato. E, ao alterar este conceito, “rasgamos” o conhecimento original da fitoterapia. É importante resgatar a definição da fitoterapia para recordar que sua atuação ocorre de forma sinérgica, onde na maior parte das vezes, é o extrato que responde pela atividade terapêutica.
A maioria dos fitoterápicos registrados no Brasil advém de plantas estrangeiras. Referências bibliográficas conceituadas na Europa para comprovar a segurança e eficácia do fitoterápicos são utilizadas. Uma vez utilizadas as literaturas, as condições estabelecidas por estas devem ser seguidas, pois isto impacta diretamente na segurança e eficácia. Assim, fitoterápicos registrados com base em uma determinada dose de marcador, devem ter sua segurança e eficácia analisadas.
A Anvisa, representada pela GMESP, avaliou os principais modelos regulatórios internacionais de fitoterápicos e a regulamentação europeia foi a que se mostrou a mais adequada para ser utilizada pelo Brasil para a harmonização das regras locais. A harmonização altera o conceito dos fitoterápicos no Brasil, colocando o país no conceito global, com foco no extrato integral. A adoção de um conceito harmonizado com o europeu insere o Brasil em um novo patamar, oportunizando as exportações dos produtos já registrados em nosso país, à medida que minimiza as diferenças entre as exigências requeridas pelas agências internacionais. A Europa é destaque no mercado global de fitoterápicos.
No Brasil, durante um período de 14 anos (vigência da RDC nº 17/2000 a RDC nº 14/2010), foi oportunizado o registro de fitoterápicos pelo sistema da pontuação, que permitia o uso de literaturas já consagradas na Europa e que trazem dados relacionados à indicação, mecanismo de ação, assim como informações sobre droga-vegetal e diversos tipos de derivado-vegetal, como tintura, extrato fluído, extrato seco, entre outros tipos e preparações herbais. Porém, nem todas as literaturas traziam detalhes sobre o tipo de derivado utilizado, como relação droga-extrato e líquido extrator. Neste cenário, deveriam ser utilizadas literaturas que fundamentavam a mesma indicação terapêutica e que permitiam estabelecer uma faixa de dose de derivado vegetal que, ao correlacionar com o percentual (%) do marcador trazido pelas próprias literaturas ou por farmacopéias reconhecidas pela ANVISA, chegavam em uma determinada dose de marcador. A partir desta dose de marcador e com base no extrato escolhido, se determinava a quantidade de extrato/forma farmacêutica a ser utilizada no produto que seria desenvolvido.
O registro simplificado de fitoterápicos passou a existir com a publicação da RDC nº 17/2000 que, em seu ANEXO I, trouxe a presença de 11 plantas. Esta sistemática de registro permanece até hoje com a publicação da Lista Simplificada de Registros (IN 02.2014). O registro simplificado pela legislação brasileira também traz o foco no marcador, havendo ainda poucas informações sobre o tipo de extrato, a exemplo do Harpagophytum procumbens e ou Zheire (Garra do Diabo), que determina um extrato hidroalcóolico para o registro simplificado do fitoterápico em questão. Entretanto, informações sobre o DER (relação droga-extrato) não está contemplado entre os requisitos a serem seguidos para registro simplificado deste fitoterápico. Assim, qualquer tipo de extrato hidroalcóolico pode ser utilizado. Nestes casos, com base na concentração diária de marcador, prospecta-se um extrato que atenda os requisitos mínimos estabelecidos pela IN 02.2014 e o disposto na RDC nº 26/2014 para derivado vegetal. Selecionado o derivado-vegetal e, levando-se em consideração questões como variação de peso médio (no caso de produtos na forma sólida) e teor no produto acabado, se determina a concentração de extrato/unidade farmacotécnica e a posologia diária. Claro, que parâmetros como parte utilizada da planta, indicações terapêuticas, entre outras exigências preconizadas pelo registro simplificado, também devem ser levadas em consideração para o desenvolvimento do produto. A escolha do fornecedor do derivado-vegetal está englobada entre as fases do desenvolvimento.
A publicação da RDC 26/2014, regulamento atual que dispõe sobre o registro de fitoterápicos, trouxe um avanço na regularização desta classe de produtos, ao permitir a comprovação de segurança e eficácia/efetividade através de dose em extrato, quando possibilitou o registro simplificado de fitoterápicos utilizando monografias elaboradas pelo HMPC (Comitê de Produtos de Ervas Medicinais da EMA (Agência Européia Medicina). Entretanto, a utilização destas monografias foi pouco explorada no Brasil, tanto pela dificuldade de entendê-las e utilizá-las para desenvolver e registrar fitoterápicos, como pelo fato da legislação brasileira ser priorizada quando o fitoterápico estiver presente na Lista Simplificada de Registro publicada pela Anvisa e nas monografias da EMA. A utilização destas monografias, bem como a solicitação de classificação dos marcadores como ativo ou analítico, representa o início do conceito da mudança da fitoterapia no Brasil, ou seja, a busca pela harmonização.
As monografias de fitoterápicos elaboradas pelo HMPC da EMA podem ser classificadas como Uso Bem Estabelecido (equivalente ao Medicamento Fitoterápico) ou Uso Tradicional (equivalente ao Produto Tradicional Fitoterápico) no Brasil, ou ainda, possuir as 2 (duas) classificações. Alguns fitoterápicos aprovados pela EMA se apresentam tanto como Uso Bem Estabelecido, como Uso Tradicional, a exemplo da Valeriana officinalis e Aesculus hippocastanum L. Para todas estas monografias elaboradas pelo HMPC da EMA, há alguns documentos publicados e que são de grande importância para auxiliar no entendimento da classificação do fitoterápico, os quais citamos abaixo:
– Monografia de Fitoterápico da União Européia European Union herbal monograph ( publicada pelo HMPC da EMA). Esta monografia, denominamos na Individual Consultoria, de monografia final ou monografia resumida do fitoterápico. Traz a classificação do fitoterápico como Uso Bem Estabelecido ou Uso Tradicional ou ambas as classificações. Exceto para extratos classificados como padronizados, a exemplo de sene e cáscara, cujo marcador é ativo e as monografias publicadas pelo HMPC do EMA não trazem particularidades para o derivado vegetal, como líquido extrator, relação droga-extrato, indicando, desta forma, que qualquer tipo de extrato pode ser utilizado, desde que o constituinte ativo e posologia sejam atendidos. Para os demais extratos, constam informações importantes nas monografias para o desenvolvimento do produto, como composição qualitativa e quantitativa e tipos de preparações herbais utilizadas (droga-vegetal, infusão, derivados vegetais). No caso dos derivados vegetais, detalhamento sobre o tipo de extrato, relação droga-extrato (DER) e líquido extrator encontram-se presentes na monografia. Informações clínicas, como indicações aprovadas; posologia, incluindo dose unitária, dose diária e número de tomadas ao dia, bem como informações de contra-indicações, reações adversas, advertências, sobredose, entre outras que podem colaborar com a construção do texto de bula, também fazem parte da monografia simplificada.
– Relatório de Avaliação do fitoterápico, conhecimento como Assessment Report
– Opinião do HMPC sobre uma erva da União Europeia
– Lista de referências bibliográficas utilizadas para o relatório de avaliação do fitoterápico (Assessmente Report)
O Assessment Report é o documento mais completo de um fitoterápico que tem monografia elaborada pela EMA. Traz desde informações de tipos das preparações encontradas em farmacopéias e literaturas reconhecidas, como informações dos produtos comercializados nos países membros e sua classificação, nestes países, como Uso Bem Estabelecido ou Tradicional; além de informações relacionadas aos estudos não clínicos e clínicos dos fitoterápicos, informações sobre posologia, reações adversas, interações, entre outros. Conclusão sobre a segurança clínica e uma conclusão geral também faz parte deste documento, sendo indicado, nesta conclusão geral, a classificação do fitoterápico como Uso Bem Estabelecido e ou Uso Tradicional, assim como os tipos de preparações, de extratos e indicações pertinentes contempladas para tais classificações. Na conclusão do Assessment Report on Herbal Medicine (Relatório de Avaliação de Fitoterápico), é possível observar que nem todos os tipos de preparações herbais e nem todas as preparações comercializadas nos países membros da União Européia, listadas neste documento, fazem parte da European Union herbal monograph (Monografia de Fitoterápico da União Européia, publicada pelo HMPC da EMA).
Já foram incorporados na 6ª edição da Farmacopéia Brasileira os conceitos de extratos já adotados pelo EMA, como extrato padronizado, extrato quantificado e outros; além de outros conceitos como relação droga-extrato (RDE) e relação droga-extrato nativo (RDE nativo). O extrato padronizado deve ser ajustado para obter um determinado conteúdo de um ou mais constituintes que respondem pela atividade terapêutica. No caso do extrato quantificado, o ajuste ocorre para se obter uma determinada faixa de um ou mais marcadores ativos e, no caso do extrato classificado como outros, não há ajuste de extratos. Maiores detalhes sobre estes tipos de extratos pode ser observado na Farmacopeia Brasileira 6ª Edição. Extrato padronizado e quantificado trazem marcador ativo e extrato enquadrado como “outros”, marcador analítico.
Certamente, a versão revisada da RDC 26/2014 terá estes conceitos inseridos. E a adoção destes conceitos em produtos já registrados, na maior parte dos casos, promoverá alterações nos produtos, sendo que podemos citar algumas, como: modificação na especificação do insumo farmacêutico ativo vegetal (IFAV) e do produto acabado, no processo de fabricação, na rotulagem, posologia, entre outras.
Ainda, são observados questionamentos por parte de algumas empresas, sobre a possibilidade de seguir a classificação de extrato conferida pela Farmacopeia Americana (USP) e do porquê não adotar a legislação de alguns países, como EUA, onde produtos contendo plantas medicinais são considerados como Suplementos. Entretanto, importante destacar que a USP não classifica os extratos e que a categoria de Suplementos já é regulamentada pela ANVISA através da RDC nº 243/2018 e é de competência da Gerência Geral de Alimentos (GGALI/ANVISA). Fitoterápico no Brasil é enquadrado na classe de medicamentos e é de competência da GMESP/ANVISA.
Nas reuniões que estão ocorrendo entre entidades de classes e agência reguladora, diversos pontos das legislações de fitoterápicos foram colocados em discussão pela Gmesp/Anvisa, sendo destacados alguns, como: revisão de conceitos da RDC 26/2014 e do Guia da IN 04.2014, adoção das monografias de fitoterápicos elaboradas pelo HMPC da EMA, quando os fitoterápicos estiverem presentes também na IN 02.2014 e avaliação de fitoterápicos presentes na IN 02.2014 e que não fazem parte das monografias elaboradas pelo HMPC da EMA, de forma a identificar a permanência ou exclusão destas monografias na legislação brasileira.
Consideramos, como um grande impacto de mudança, os fitoterápicos registrados pela IN 02.014 e que precisarão ser adequados às monografias da EMA. Esta situação ocorre porque a maioria dos fitoterápicos registrados pela IN 02.2014 e presentes nas monografias da EMA terão alterações desde a posologia até o tipo de extrato utilizado no desenvolvimento do produto. Isto porque a IN 02.2014 determina a dose diária em marcador e, na maior parte das monografias de fitoterápicos da EMA, a dose é em extrato. Além disto, para a maior parte dos fitoterápicos presentes nas monografias da EMA, há detalhamento do extrato a ser utilizado, diferentemente do que ocorre na IN 02.2014, onde são poucos os fitoterápicos que trazem alguma informação sobre o extrato.
A Individual Consultoria avaliou o portfólio de alguns clientes e, para a maior parte dos fitoterápicos registrados pela Lista Simplificada de Registro, seja IN 02.2014 ou através de normativas anteriores, a adequação às monografias da EMA requer o redesenvolvimento do produto, pois esta adequação envolve desde a alteração do derivado vegetal utilizado até a concentração do extrato/unidade farmacotécnica, dose diária, ajustes em bula, entre outros, ou seja, é um novo produto.
Como será tratado o legado, os produtos em desenvolvimento e qual tempo para adequação do portfólio, estão entre os questionamentos que mais preocupam o agente regulado. Nas reuniões de entidades de classes com a Gmesp/Anvisa, esta última solicitou que as empresas avaliassem seus produtos, verificassem as alterações a serem realizadas e informassem qual o tempo que precisa para as adequações. Informou ainda que o Canadá concedeu 7 anos para a adequação dos produtos quando a legislação foi alterada.
Concluindo, cabe salientar que todas estas alterações, que estão sendo discutidas, ocorre com a participação ativa da Gmesp/Anvisa e vem ocorrendo de forma transparente entre todos os envolvidos. Importante destacar também que não estão definidas quais e como serão as mudanças. Haverá, previamente à publicação das normativas atualizadas, a avaliação de impacto regulatório (AIR) e consulta pública.
O entendimento ao novo conceito proposto, a avaliação do portfólio, a sistemática a ser utilizada para o registro de produtos em desenvolvimento, é de fundamental importância. A Individual Consultoria, empresa com mais 15 anos de mercado e com profissionais que atuam com a legislação de fitoterápicos no Brasil desde a publicação da Portaria 06/1995, está apta para assessorar sua empresa na avaliação dos produtos mediante a este novo cenário que se desenha.
